Il prezzo del sofosbuvir. Report di una inchiesta del Senato degli Stati Uniti

29 gennaio 2016 Paolo Piergentili

Il Senato degli Stati Uniti ha pubblicato il rapporto finale di una investigazione durata 18 mesi sulla strategia seguita da Gilead Sciences Inc. per stabilire il prezzo di un innovativo farmaco per l’epatite C, il sofosbuvir (Sovaldi). È un documento affascinante, che si legge d’un fiato (nei limiti del possibile, sono 120 pagine di testo, 250 di appendici varie e oltre 1600 di allegati). È chiaro, comprensibile a tutti, relativamente semplice se si eccettua la mania americana per le sigle, che bisogna sempre riandare a vedere cosa significano. Soprattutto, ci racconta come un’impresa farmaceutica stabilisca il prezzo dei suoi prodotti in una situazione di monopolio.

Tutti i dati e le informazioni qui riportate, se non diversamente indicato, derivano dal rapporto. Le considerazioni e le analisi, ovviamente, son mie.

Epatite C

L’epatite C (HC) è una malattia infettiva sostenuta da un virus che colpisce il fegato. Il virus ha 7 genotipi (GT) differenti, ognuno con sub GT, che reagiscono in modo diverso alle terapie. Infatti la Federal Drug Administration (FDA) ha approvato solo terapie GT specifiche (nessun trattamento è stato approvato per tutti i GT). Negli USA i GT importanti sono l’1 (70% dei casi), il 2 (16%) ed il 3 (12%). Gli altri sono diffusi principalmente in nazioni in via di sviluppo (LDC) in Asia e Africa. Ovviamente la ricerca si è tutta concentrata sui GT 1, 2 e 3.

Negli USA si calcola ci siano 5 milioni di persone infettate. In Italia l’incidenza nel 2014 era dello 0,2 per 100.000[i]. Negli USA i morti da epatite C sono stati 19.000 (sottostimati). Nel mondo si stima ci siano 130/150 milioni di persone ammalate di epatite cronica C e le morti correlate sono stimate in 700.000 circa l’anno.

Per capire il modello epidemiologico con cui la malattia si diffonde si riporta uno schema dei Centers for Disease Control di Atlanta, USA.

Of every 100 persons infected with HCV, approximately

  • 75–85 will go on to develop chronic infection
  • 60–70 will go on to develop chronic liver disease
  • 5–20 will go on to develop cirrhosis over a period of 20–30 years
  • 1–5 will die from the consequences of chronic infection (liver cancer or cirrhosis)

Infezione dunque non vuol dire automaticamente infezione cronica, malattia o morte, come del resto accade per ogni malattia infettiva.

Terapia prima del sofosbuvir

Per l’epatite C non esiste un vaccino. Dato l’ampio ritardo di tempo con cui si manifestano le conseguenze clinicamente significative dell’infezione, come proxy del successo di una terapia viene utilizzata la concentrazione di RNA virale nel sangue. L’indice più importante è il Sustained Virologic Response (SVR), assenza permanente del virus, che viene misurato a 12 o 24 settimane.

Per più di venti anni l’unica terapia disponibile è stata l’Interferone (prima da solo, poi associato a Ribavirina e poi nella forma Interferone Pegilato + Ribavirina). Questo trattamento dà una SVR positiva nel 58% dei trattati con un trattamento di 48 settimane. Tuttavia l’Interferone ha moltissimi inconvenienti. Deve essere somministrato per iniezione, richiede visite almeno settimanali dal medico e, soprattutto, ha molti effetti collaterali fastidiosi.

I nuovi antivirali

Nel 2011 la FDA ha approvato i primi due farmaci di una nuova classe di principi attivi antivirali, i Direct-Acting Antiviral (DAA). Nel 2013 ne ha approvato altri due, uno dei quali era il sofosbuvir. Il trattamento approvato dalla FDA prevedeva l’uso dei DAA associati a interferone pegilato e ribavirina. L’introduzione dei DAA porta ad una diminuzione dei tempi di trattamento ed un sostanziale miglioramento della SVR. Il sofosbuvir (nome commerciale Sovaldi, prodotto da Gilead Sciences Inc.) è stato l’unico ad essere approvato per un trattamento senza interferone (ma con ribavirina) nei GT 2 e 3. A tutt’oggi il sofosbuvir rimane l’unico trattamento di questo tipo per i GT 2 e 3. Nell’ottobre 2014 la FDA ha approvato un’associazione di DAA sempre di Gilead per il trattamento senza interferone né ribavirina (per la maggior parte dei pazienti) del GT 1, commercializzata con il nome di Harvoni. Successivamente, in dicembre, FDA ha approvato un’altra associazione di DAA, nominata Viekira Pak, commercializzata da AbbVie Inc., sempre per il trattamento del GT 1, anche questo senza interferone né ribavirina. Harvoni richiede l’assunzione di un compressa al giorno, Viekira Pak di due. Per il resto i due trattamenti sono simili, anche nel costo (un giorno o l’altro mi piacerebbe capire la logica con cui Big Pharma sceglie i nomi commerciali dei farmaci).

Gilead, nel sito del Sovaldi, pubblica la tabellina sottostante a documentare la capacità di cura del farmaco.

GENOTYPE

DURATION

TREATMENT

CURE RATE

(SVR)

1 OR 4

12 WEEKS

SOVALDI + ribavirin + peginterferon alfa

90% / 96%

2

12 WEEKS

SOVALDI + ribavirin

93%

3

24 WEEKS

SOVALDI + ribavirin

84%

 

Storia commerciale del sofosbuvir

Il Sofosbuvir è nato nei laboratori della Emory University, Atlanta, USA. Quattro ricercatori della Emory hanno fondato nel 1998 una società, Pharmasset Inc, con lo scopo di arrivare a commercializzare il nuovo farmaco. Gli studi preclinici sono cominciati nel 2008 e sono durati fino alla vendita della società a Gilead. I costi di sviluppo del sofosbuvir dichiarati da Pharmasset sono stati di $ 62 milioni fra il 2008 ed il 2011, inclusi, precisa puntigliosamente il rapporto, un grant federale di $ 244.000 (spicci, direi).

In quegli anni diverse aziende farmaceutiche stavano conducendo ricerche per trovare farmaci antivirali che permettessero l’abbandono di interferone e ribavirina. Era in atto una corsa per arrivare primi ed acquisire una posizione preminente nel mercato. Tutti sapevano come la molecola più promettente fosse il sofosbuvir. Infatti Pharmasset ricevette diverse offerte di acquisizione unsolicited. Gilead si trovava in cattive acque in questa competizione. I suoi programmi prevedevano di portare sul mercato una qualche molecola nel 2020, ma i suoi manager erano coscienti che Pharmasset sarebbe arrivata molto prima. Pertanto decisero anche loro di provare a comprare Pharmasset. Diedero vita dunque al Project Harry, da Harry Potter, dove Pharmasset era Harry, e Gilead era Gryffindor. In una presentazione al board nel luglio 2011 il COO di Gryffindor dichiarava

Harry is the best, and most timely, way to bring a nucleotide to Gilead’s portfolio, .. [Harry] was unlikely to be available a year from now because it is an attractive acquisition for several companies.’’

Gilead il 12 giugno 2012 acquista Pharmasset, pagandola una fortuna: 11,2 miliardi di dollari! Le reazioni del mercato azionario sono negative e le sue azioni vanno giù. Un analista valuta che per giustificare tale prezzo, Gilead avrebbe dovuto vendere almeno 4 miliardi di dollari di sofosbuvir l’anno! Il management di Gilead è cosciente dei rischi di un’acquisizione a questo prezzo, ma le informazioni sul farmaco fornite da Pharmasset e le analisi di mercato dei consulenti fanno loro decidere che è un rischio ragionevole. Le azioni di Pharmasset sono state pagate $137 l’una, $37 più dell’offerta iniziale, e con un ricarico del 59% sul miglior prezzo mai spuntato prima dalle azioni di Pharmasset in borsa.

Il prezzo del sofosbuvir

Il rapporto ricostruisce quanto sia costato a Gilead portare il sofosbuvir alla licenza FDA. In realtà Gilead non ha  fornito al Senato il costo di R&D del sofosbuvir come singola molecola despite repeated requests to do so, ma solo il costo aggregato che includeva quanto investito per portare alla licenza anche tre altri composti associati (sofosbuvir + altre molecole), cioè una sovrastima. Dal 2012 al 2014 Gilead dichiara $880 milioni di investimento, da sommare ai $60 milioni dichiarati da Gilead. Dichiara poi che sarebbero stati necessari altri studi post marketing, i cui costi però non sono stati forniti al Senato. Il rapporto riporta by comparison il piano di investimenti presentato da Pharmasset durante i negoziati per l’acquisizione. Si tratta di cifre molto più modeste: $125 milioni nel 2012 e fra $50 e $70 milioni nel 2011. Questi costi sono essenzialmente quello degli studi clinici pianificati per arrivare alla licenza. Gilead invece dichiara che per gli studi clinici avrebbe speso $610 milioni (per sofosbuvir più le tre associazioni).

Il costo di produzione del farmaco, a regime, era stato stimato da Pharmasset in $370 per ciclo di terapia. Il rapporto non riporta il costo di produzione a regime sostenuto da Gilead, certamente molto più basso, dati i volumi.

Quanto costa un malato non trattato con sofosbuvir? Lo ricostruisce un articolo su Hepatology[ii]. Un paziente con HC cronica costerebbe mediamente $17.000 l’anno. Un paziente con cirrosi compensata $22.000 anno (per circa 10 anni), e con cirrosi scompensata $49.000 l’anno, per tacer del trapianto che costa $600.000. L’articolo è scritto da una studiosa che nel disclaimer dichiara di aver ricevuto consulenze e fondi da Gilead, per cui un po’ di prudenza è consigliabile (per esempio i costi sono riferiti a TUTTE le spese mediche e non solo a quelle associate all’HC). Non voglio dire che i dati siano falsi, diciamo che sono presentati in una certa maniera. In una mia ricerca su Medline, non ho trovato un solo lavoro su sofsbuvir senza un qualche conflitto di interesse.

Nel 2011 un documento ufficiale di Pharmasset riporta un’ipotesi di prezzo attorno ai $35.000 per ciclo di terapia di 8 settimane (56 compresse). Non viene illustrato come Pharmasset fosse arrivata a questa cifra. Gilead ha cercato di dimostrare al Senato che Pharmasset avesse in mente un prezzo almenol doppio, ma il rapporto documenta come questo non fosse vero.

 Il rapporto dichiara che

Gilead did not produce all relevant documents and supporting materials related to pricing as requested, despite the company’s assurances of cooperation. Therefore, the staff’s [si intende lo staff che ha redatto il rapport NdA] analysis of pricing decisions and strategies that follows is necessarily based only on the documents and interviews that were provided by the company and from outside sources.

Inoltre il rapporto sottolinea come Gilead abbia ricevuto un evidente vantaggio dalla dichiarazione di breakthrough therapy da parte della FDA che ha permesso di abbreviare l’iter per l’immissione in commercio.

Durante la trattativa per l’acquisto di Pharmasset, Gilead comincia a ragionare sul prezzo. Una prima ipotesi vede un prezzo lordo (prima degli sconti usuali a grossi acquirenti) fra i $ 55.000 e $ 75.000 per ciclo di terapia. L’ipotesi di prezzo fu sviluppata da un team di Gilead con il supporto dell’advisor dell’acquisto di Pharmasset, Barclays.

Emails show that the pricing model had been through numerous iterations with Gilead’s employees studying the model for market assumptions with respect to infection rates, cure rates, market share and other data points related to the HCV population domestically and abroad.

Gilead, tuttavia, al tempo delle trattative, si preoccupa più per il numero di possibili pazienti/clienti che per il prezzo in sé.

I calcoli si basavano su ipotesi di costo-per-cura per l’HC attorno ai $ 80.000. Il costo per cura è il totale del costo del farmaco più di tutte le spese accessorie necessarie, diviso il numero di pazienti con successo terapeutico, ed è quindi più alto del prezzo per ciclo di trattamento. Il concetto di costo per cura fu certamente introdotto per rendere evidenti i vantaggi anche economici rispetto al trattamento con interferone, che richiede un costoso apparato assistenziale (visite, esami, durata del trattamento) con un tasso di successo nettamente inferiore. Negli USA il costo-per-cura con interferone pegilato, riboflavina ed i due DAA autorizzati prima del sofosbuvir viene stimato attorno a $ 180.000[iii]. Le previsioni erano di un incremento del 3% del costo-per-cura, con un salto in su dell’8% quando fosse divenuto disponibile un trattamento DAA solo orale (in pratica il sofosbuvir). Inoltre si prevedeva un costo più basso attorno al 25% in Europa e Giappone.

Appena acquistata Pharmasset, Gilead comincia a studiare seriamente il prezzo a cui vendere Sovaldi. Oltre alle considerazioni già fatte, vengono prese in considerazione, e valutate, a differenti livelli di prezzo, tutta una serie di variabili come le reazioni delle società scientifiche, le lamentele (cry) di gruppi di pressione a difesa dei pazienti (advocacy), ma soprattutto la probabilità che i payers  (assicurazioni, HMO, Meidcaid, etc.). ponessero dei limiti all’accesso al trattamento. Il rapporto ha reperito una slide di Gilead che dettaglia tutte le valutazioni in questione (si veda a pag. 30 del rapporto, corrispondente alla pag. 40 del file pdf - Wave 1 consiste nel lancio del sofosbuvir. Wave 2 nel lancio di Harvoni, previsto circa un anno dopo).

I successivi mesi furono impiegati a sviluppare la strategia di lancio. L’obiettivo principale in questa fase è sempre quello di allargare il più possibile la platea di pazienti da trattare. L’ipotesi di prezzo è ancora attorno ai $ 65.000 negli USA con uno sconto del 25% in Europa.

A marzo 2013, con gli studi clinici di fase 3 (gli ultimi prima della licenza) ben avviati, Gilead avvia il processo finale di decisione sul prezzo. I soggetti coinvolti sono tre: il management di Gilead, un board specifico denominato Global Pricing Committee (GPC), composto dai top senior executives, ed un consulente esterno, IMS. Si considerano le caratteristiche cliniche del farmaco, valutazioni del suo valore in senso lato, il costo di altri trattamenti disponibili, un’analisi di mercato dei payers. Viene quindi preso come punto di partenza il prezzo dei due DAA già disponibili, al quale si valuta corretto aggiungere un premium value, date le sue caratteristiche superiori. Le ipotesi di prezzo cominciano a lievitare, andando fra gli $ 80.000 e $ 120.000 per trattamento. Si esaminano potenziali concorrenti ancora non approvati da Gilead, in particolare Viekira Pak, l’unico concorrente all oral regimen per il GT 1. Gilead aveva in sviluppo Harvoni come all oral regimen, ed era preoccupata che Viekira Pak arrivasse prima alla licenza FDA, e programmava di usare il prezzo di Sovaldi come traino per Harvoni, che sarebbe ndato a coprire la fetta di mercato più appetibile (ricordo che negli USA il 70% dei malati sono GT 1).

Sugli aspetti clinici grande preoccupazione viene da come gestire quei sottogruppi di pazienti per i quali il sofosbuvir si era dimostrato meno efficace (GT 3, GT 1 più cirrosi, pazienti treatment experienced, ovvero già trattati con altri regimi terapeutici). Per esempio gli studi mostravano che per il GT 3 per ottenere un significativo miglioramento fosssero necessari trattamenti di 24 settimane invece che 12, e questo avrebbe raddoppiato il costo, suscitando preoccupazioni fra i pazienti.  Si teme che if not handled effectively, this concern could dominate the narrative at launch Si valuta se praticare prezzi differenti per diversi tipi di pazienti, e se contrattare costi-per-cura invece che prezzo per trattamento. Si spera che having an FDA approved indication for a longer [più di 12 settimane] duration of therapy in these subgroups will induce payers to cover SOF and leave a modest cost burden to the patient (that Gilead can cover). Si ragiona se sia una strategia migliore puntare a massimizzare gli introiti oppure i volumi di vendita e la quota di mercato.

Nella sua seconda riunione il GPC comincia a discutere di come rapportarsi con i payers. La preoccupazione è di trovare un livello di prezzo al quale non pongano barriere all’accesso dei pazienti. Inoltre si discute se sarà necessario contrattare con i principali payers prezzi scontati. Per saggiare i payers viene affidato un incarico al consulente IMS. L’IMS svolge un’ampia ricerca di mercato, contattando 90 payers e sottoponendo loro un questionario double-blinded.

IMS indaga anche le potenzialità di Harvoni e del già citato Viekira Pak, che sono trattamenti interferon free per il genotipo 3. IMS presenta una strategia basata su due ondate: la prima (W1) Sovaldi, la seconda (W2) Harvoni, e W1 deve tirate la volata a W2, per la quale c’è molta attesa. IMS disegna una strategia in cui, per W2, Gilead deve uscire con Harvoni prima di Viekira Pak, in modo che possa diventare il benchmark del mercato. Suggerisce che un prezzo attorno a $ 85.000 è accettabile per molti payers anche senza contracting, e che eventualmente il contracting potrebbe essere usato per una questione di immagine. In tal modo i risparmi sul trattamento con interferone verrebbero incamerati da Gilead invece che dai payers. Prefigura difficoltà sul prezzo per i genotipi 2 e 3 per la durata del trattamento necessario. Dichiara molto probabile che comunque i payers introdurranno alcune limitazioni all’accesso per i malati.

Si va verso la decisione finale. In un meeting a luglio viene presentato un grafico (si veda a pag. 43 del rapporto, pag. 53 del file pdf) che simula possibili andamenti di incassi vs pazienti trattati a vari livelli di prezzo.

La strategia complessiva che si delinea è di puntare su alti incassi per W1, grazie alla situazione di monopolio, e di puntare sui volumi per W2, quando invece ci sarà competizione [ove si dimostra che il monopolio frega il cliente, sempre NdA]. Si discute come fronteggiare le probabili rimostranze dei gruppi di pressione e di membri del Congresso.

Si comincia anche a discutere in dettaglio la strategia di contracting. Come già detto, in W1 il contracting viene definito non necessario, eccetto per alcuni particolari payers. In altri termini, non sarà Gilead a farsi avanti, ma si attenderanno proposte. Gilead si attende di dover riconoscere ad alcuni uno sconto fra il 5 ed il 10%. In particolare Gilead ritiene di dover essere proattiva con i provider integrati (tipo Kaiser Permanente) e l’amministrazione carceraria.

 Si giunge infine alla decisione finale. Vengono di nuovo esaminati in gran dettaglio i pro e cons di vari livelli prezzo (non sto a ripeterli). La scelta si fissa sul livello di prezzo massimo che non faccia scattare restrizioni di accesso da parte dei payers. In questo meeting infine viene decisa una strategia di supporto e benefit per i pazienti, che serviva essenzialmente per l’immagine e per facilitare l’accesso alla cura ad un pool di pazienti in difficoltà. La strategia si articola su tre filoni: copayment [in Italia ticketNsA] coupons per pazienti assistiti da payers commerciali (strategia frequentemente usata da Big Pharma per nuovi prodotti), costo $ 10 – 15 milioni l’ anno; donazioni ad un paio di Fondazioni, costo attorno $ 100 milioni anno; un programma di assistenza a pazienti particolari, in pratica una fornitura gratuita a 12.000 pazienti senza assicurazione o pre trapianto. Questa strategia subirà nel tempo cambiamenti conseguenti alle restrizioni di accesso che i payers via via imporranno.

Ad agosto si tengono due meeting con il board che viene messo al corrente delle valutazioni del management. Intanto viene tratteggiato il mercato: negli USA ci sono 4 milioni di persone infette con HCV, di cui solo 1,7 milioni diagnosticate. Di queste 380.000 sono in un qualche terapia, ma solo 73.000 con farmaci [chiare le potenzialità del mercato, e ovvio anche perché Gilead sia poco preoccupata di limitazioni all’accesso alla terapia, con così tanti pazienti disponibili NdA]. Il management disegna una prima strategia di marketing … implementing a broad disease awareness/medical education platform and of increasing patient awareness of new treatment options. Si parla anche della strategia da seguire sugli sconti. Intanto saranno più limitati rispetto ad altri prodotti della casa (max 17% contro un range usuale compreso fra il 20% ed il 48%). Viene in ogni caso ribadito che a parte gli sconti obbligatori per i programmi pubblici, non ci sarà offerta attiva, tranne che per qualche segmento di payers privati.

A novembre si prende la decisione finale. Il 22 il management raccomanda un prezzo di $ 27.000 per confezione ($ 81.000 per terapia di 12 settimane). Si tiene un meeting ristretto dei top officers che poi lo fissa a $ 28.000 per confezione ($84.000 per ciclo di terapia). Il rapporto nota che Gilead non fornisce dettagli su questo ultimo passaggio, né perché il prezzo per confezione sia stato aumentato all’ultimo istante di $ 1.000. Al press agent viene raccomandato di annunciare come prezzo $28.000 (non $ 84.000). Si dà per scontato un gran vociare dei gruppi di pressione.

Il prezzo fuori degli Stati Uniti è sostanzialmente più basso. Gilead fornisce una tabella per i paesi europei e Canada, che mostra uno sconto dal 40% (Canada) al 12% (Francia). In Egitto il prezzo del ciclo di terapia è fissato a $ 900. Gilead spiega di aver adottato una politica differenziata per i Paesi in via di sviluppo. Infatti Gilead rilascia una licenza a sette ditte farmaceutiche indiane per la produzione di sofosbuvir e sofosbuvir+ledipasvir (Harvoni) generici, con libertà di vendita in 91 Paesi in via di sviluppo, anche in concorrenza con il prezzo praticato da Gilead stessa in alcuni di essi. Su queste vendite Gilead dichiara di ricevere il 7% sulle entrate nette.

[In Italia il prezzo pagato dal SSN non viene reso noto. L’Agenzia italiana del farmaco nel maggio 2015 dichiara comunque che è il più basso di Europa, e che verranno in tal modo trattate 7000 persone. In novembre AIFA comunica che è stato raggiunto il primo scaglione di vendita dell’accordo confidenziale con Gilead che fa scattare uno sconto per cui verranno restituiti alle Regioni circa € 200 milioni. Poi ci sono le solite comiche. Guariniello apre un fascicolo contro ignoti per lesioni colpose per mancato accesso alla terapia ed il CODACONS promuove un’azione per chiedere il rimborso da parte di chi ha acquistato il farmaco da sé (non credo siano stati molti). Il Fattoquotidiano non perde l’occasione di dire la sua scemenza e nota a febbraio che il SSN distribuisce male il Sovaldi, che a San Marino invece lo si trova per chi può pagare il prezzo pieno (che sorpresa!). Il 26 gennaio, appare un editoriale su sito dell’AIFA, a firma del Direttore, con dati più aggiornati. Esso riporta come, a tutt’oggi, siano stati avviati a trattamento con Sovaldi e Harvoni 26.950 pazienti. Dichiara inoltre che ci stiamo avvicinando alla fine del contratto dei primi 50.000 pazienti con sofosbuvir e ledipasvir (Sovaldi e Harvoni) [che valeva € 750.000.0 NdA] .

Poi il rapporto illustra come Gilead fissa il prezzo di Harvoni. Essenzialmente la stessa trafila. Prezzo finale del trattamento con Harvoni $ 94.000.

Marketing

Non approfondiremo questo aspetto per non dilungarci troppo. Solo due notazioni. Gilead fa marketing sui malati principalmente per creare pressione sui medici e sui payers. Una indagine aveva dimostrato che i medici, nel decidere la terapia per l’HCV, consideravano una serie di fattori, fra i quali il costo occupava solo il 5° posto. Poi il rapporto si cita le raccomandazioni rilasciate nel 2014 dell’ American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) and the Infectious Disease Society of America (IDSA) per un uso off label del sofosbuvir con un'altra DAA. L’interesse di questa citazione è che il rapporto nota come i componenti del panel che aveva elaborato il documento fossero TUTTI in conflitto di interesse, avendo ricevuto commesse e finanziamenti da Gilead, anche se riconosce che forse le raccomandazioni elaborate non fossero del tutto gradite a Gilead per la sua strategia commerciale.

Impatto sui costi dei payer

Il rapporto esamina in dettaglio l’impatto finanziario su vari payers. Nota come i costi siano stati elevatissimi, e che come conseguenza tutti i payers avessero introdotto restrizioni all’accesso alla terapia, molto al di là di quanto Gilead si aspettasse.

Medicaid è un programma federale articolato in 51 programmi statali. Ognuno di essi ha fornito dati. Stima che nella sua popolazione ci siano circa 700.000 infettati da HCV. Di questi ne sono stati trattati nel 2014 solo il 2,3% al costo di $ 1.3 miliardi di dollari, prima che fossero applicati sconti. Sconti che, al di là di quelli poi dovuti per legge, sono stati molto difficili da ottenere. Gilead offre sconti solo in cambio della cancellazione delle barriere di accesso alla terapia. Solo 5 su 51 stati raggiungono un accordo. Le previsioni per il futuro sono di una crescita ulteriore dei costi, e molti stati hanno dovuto incrementare sostanzialmente il budget del programma.

Medicare è anch’esso un programma federale che copre essenzialmente costi ospedalieri, ma che ha anche una sezione (section D) che rimborsa attraverso providers privati anche i farmaci. Nei primi 18 mesi di commercializzazione di Sovaldi, e poi di Harvoni, Medicare ha speso $ 8.3 miliardi prima degli sconti, e prevede un incremento del 168% nei prossimi 10 anni.

Il Federal Prison System è responsabile della salute dei carcerati. Gli infetti con HCV in novembre 105 erano 9.216. Orbene, nel ‘anno fiscale 2013 (finisce il 30 settembre 2013) sono stati trattati 381 malati al costo di $ 3.1 milioni. Negli anni successivi il numero dei trattati diminuisce ed il costo aumenta. Nell’anno fiscale 2015 abbiamo 222 trattati al costo di $ 13 milioni.

Tutti i payers privati hanno introdotto forti restrizioni all’accesso alla terapia. Il rapporto non fornisce dati sui costi sostenuti.

A fine 2015 entra in commercio Viekira Pak, che viene offerto con sconti più sostanziosi di quelli offerti da Gilead. Questo ha introdotto una certa competizione con incrementi degli sconti praticati, forse fino al 40% per alcuni payers privati (l’entità degli sconti è confidenziale).

 

Commenti

 (A questo paragrafo ha contribuito anche Michele Boldrin)

Questa vicenda dimostra chiaramente come il mercato sanitario sia un mercato asimmetrico sottoposto a forti pressioni monopolistiche. In questo mercato il fornitore di un bene può influenzare in modo incisivo la dinamica domanda/offerta sia perché ha più capacità di pressione sulle aspettative dei malati e sul comportamento dei medici dei payers, sia perché la legislazione corrente e l'assetto di mercato gli permettono di comportarsi come un monopolista nel segmento di mercato che controlla. Gilead si è trovata nella situazione di poter imporre il prezzo che ha voluto sia perché era l'unica azienda in grado di produrre la medicina sia perché era in grado di influenzare le aspettative dei pazienti e le decisioni della FDA.

Il prezzo del Sovaldi, e poi di Harvoni, è stato pochissimo influenzato dai fattori di costo: ricerca e sviluppo, produzione e distribuzione  In an interview, Gilead executive Jim Meyers, who played a lead part in making the pricing recommendation, did not know the cost of manufacturing the drug. Il costo di ricerca e sviluppo esatto non è stato rivelato da Gilead, ma è certamente minore di $800 milioni. In realtà, e qui sta la prima “stortura”, per Gilead il costo è stato di oltre $11 miliardi, il prezzo di acquisto di Pharmasset. In altri termini Gilead ha giocato una scommessa (vinta: si stima abbia già incassato 28 miliardi nei primi 18 mesi) contando sul monopolio di cui avrebbe goduto e sulla qualità del prodotto. Detto altrimenti: non è il costo di produzione che è alto. Ciò che è alto è il beneficio sociale della medicina e, se la legislazione e la regolamentazione permettono ad un operatore di diventare il monopolista nell'offerta di tale medicina, egli cercherà di appropriarsi di gran parte di quel beneficio (consumer surplus). E se, per appropriarsi di quel consumer surplus deve spendere tanto per comprarne i diritti di proprietà lo farà. Il motore di tutto è la possibilità di diventare monopolista, possibilità che è garantita dal brevetto sulla medicina.

L’entrata in gioco di un concorrente (Viekira Pak) ha certamente giocato un ruolo e avviato una competizione di sconti che però ha riguardato solo i payers privati. Però non può non essere notato che il prezzo di Viekira Pak è anch’esso fuori scala ($ 83.200) e che la competizione di sconti ha comunque lasciato il costo dei prodotti ben al di sopra di livelli di remunerazione dell’investimento. La ragione, di nuovo, è semplice: molte volte "two is not enough for competition", con due player c'è il duopolio e la spartizione del mercato. 

Il rapporto si domanda cosa fare per gestire possibili casi analoghi di farmaci innovativi in modo da incentivare le imprese ad investire in ricerca ma senza dissanguare le casse pubbliche. Le risposte che si dà sono insoddisfacenti e non vanno oltre un generico richiamo alla trasparenza del processo di fissazione dei prezzi. La ragione è banale: il rapporto nemmeno si sogna di mettere in discussione il meccanismo dei brevetti.

In questo sito il brevetto non è ben visto. E infatti credo questa sia l’unica soluzione: non riconoscere diritti di esclusiva, fin dal primo giorno, e non per gli oltre 20 (24 con estensioni) anni previsti in USA. La reazione dell’industria sarebbe: e noi non faremo più ricerca. Secondo me, non è vero. La farebbe lo stesso, altrimenti dovrebbero chiudere. Tra l'altro la ricerca di base del sofosbuvir non è stata fatta da Gilead, nè da Pharmasset, bensì dalla Emory University che ha usato anche  fondi federali. Sinceramente non so quanto situazioni del genere siano frequenti, ma Boldrin e Levine, nei loro lavori sul tema, sostengono che sono praticamente la regola. Ci sarebbe certamente una fase di assestamento, ma credo alla fine si arriverebbe ad un equilibrio. Certo dovrebbe essere una scelta condivisa, e non di un singolo stato. Vero è che, se il cambiamento venisse dagli USA che dominano il mercato mondiale delle innovazioni farmaceutiche, funzionerebbe anche a partire da un paese solo.

Gilead ha tirato troppo la corda, ed è forse un buon momento per un dibattito di questo tipo.

 

[i] Epicentro, Istituto superiore di sanità, accesso del 9 dicembre 2015

[ii]Reau N.S., Jensen M.D. Sticker shock and the price of new therapies for hepatitis C: is it worth it? Hepatology 2014, 59:1246-9 DOI 10.1002/hep.27039

[iii] Jensen DM, Graham LR. Hepatitis C Treatment: Hope on the Horizon. MedscapeJun 16, 2014.

32 commenti (espandi tutti)

Mi pare che la metodologia utilizzato dalla Gilead si riassuma nel detto "charge what the market will bear".

A dire il vero tutti, a meno che non siano scemi, charge quel che il mercato sopporta :)

Massimizzare i profitti vuol dire esattamente fare quanto sopra.

Cio' che rende particolarmente rilevante questo caso e' che

1) Grazie alla condizione di monopolista della Gilead quello che il mercato "bear" include una grande porzione del consumer surplus che diventa profitti di monopolio, socialmente inefficienti.

2) La condizione di monopolio e' per nulla "naturale" ma il prodotto di regolamentazione/legislazione in essere (brevetti, procedure FDA, meccanismi di manipolazione dei clinical trial e dei loro costi) che la letteratura accademica sull'argomento sta rivelando, da almeno due decenni, essere altamente inefficienti.

3) Il danno per i consumatori (pazienti) e l'erario pubblico (ossia, quelli che pagano le tasse laddove e' la sanita' pubblica a pagare) e' davvero sostanziale e crescente. 

La questione che nel business sanità complica le cose è che il consumer surplus tende all'infinito. Qual è il limite di prezzo che uno non pagherebbe per salvarsi la vità? Tantopiù che praticamente sempre chi paga è un terzo: assicurazione, mutua, SSN.

se potesse e' una cosa.

Quello che uno paga, perche' puo', e' un'altra cosa. A questo servono i vincoli di bilancio.

Quindi il consumer surplus e' finito, sempre. Anche se puo' essere molto grande (specialmente in presenza di salute pubblica sussidiata ...) e crescere al crescere del reddito pro-capite. 

Argomento complicato sul quale molti si infiammano (senza alcun motivo se non quello d'averci pensato troppo poco ...). Lasciamolo a latere, per il momento. 

Credo che l'articolo evidenzi bene i vantaggi del monopolio (gli oltre 11 miliardi di dollari sborsati per l'acquisto recuperati grazie al prezzo consentito dalla mancanza di concorrenza, che non c'è mai se non a fine vita; prima al massimo vi è un oligopolio), per cui la tesi dell'abolizione dei breveti presenta un proprio fascino, ma non senza ostcaoli. E' vero che la ricerca di base verrebbe comunque condotta anche senza protezione brevettuale, ma la ricerca è solo il primo step per immettere un nuovo prodotto sul mercato. Servono poi studi che hanno costi di un ordine di grandezza superiore a quelli delle ricerca che, senza qualche forma di protezione dell'investimento, difficilmente verrebbero realizzati. Concentrare tali studi in agenzie pubbliche? Non mi pare possa essere una soluzione appetibile stante la spiccata attitudine del "pubblico" a dirottare i fondi per ragioni potere/consenso. Farne a meno? Problematico. Proteggere i risultati degli studi mantenendoli segreti e rivelandoli solo alle agenzie di controllo? Potrebbe essere una strada, ma anche questa presenta inefficienze e dubbi di tenuta (chi controlla? Così facendo non si pongono ostacoli al progresso della ricerca?).

Avevo postato il commento qui sotto su FB ma lo ripropongo qui perche' mi piacerebbe sentire altri pareri. A mio parere l'articolo trascura alcuni punti importanti del processo di sviluppo farmaceutico.  

Come sarebbe possibile investire in un'attivita' che richiede investimenti ingenti con una percentuale di rischio altissima (direi la piu' altra tra tutte le attivita' "high-tech") senza la prospettiva di usufruire di una posizione di rendita in caso di successo (non mi piace parlare di monopolio)?

Mio post su FB:

Nel mio piccolo rimango un po' perplesso su ragionamenti di questo tipo, Non vedo come in assenza di protezione brevettuale un'azienda possa intraprendere un programma di sviluppo farmaceutico. Soprattutto in un regime regolatorio come quello attuale che richiede degli investimenti non indifferenti. Il costo di sviluppo di un farmaco nel 2016 non e' lo stesso del 1956. Non mi sembrano rilevanti le considerazioni sul costo di sviluppo e produzione del farmaco. Il prezzo di un farmaco innovativo non e' mai determinato dal costo di produzione ma dalla necessita di recuperare risorse che coprano si i costi di produzione ma soprattutto i costi dei fallimenti del 99% degli altri programmi di ricerca e sviluppo e dalla necessita di reperire fondi per ulteriori programmi di ricerca per nuovi farmaci (il 99% dei quali fallira'). Il prezzo del farmaco approvato e un sostanza una "prize" o "reward" per l;azienda. Inoltre e' vero che la ricerca di base viene fatta spesso con soldi puibblici ma questo rappresenta una percentuale veramente piccola del costo finale. Oltretutto una ricerca di base che spesso e' fatta male con srpeco di risorse pubbliche (ad onor del vero le cose vanno meglio in USA piuttosto che in Eurooa). Mi sembra anche difficile considerare l'esempio del farmaco di Gilead come un esempio di monopolio. Non ritengo monopolio una fase "temporanea" di controllo di un settore ristretto di mercato in una situazione in cui non e' preclusa la competizione e l;accesso al mercato da parte di altri "players". Mentre scriviamo altre aziende sviluppano farmaci di efficacia equivalente (se non addirittura della stessa classe terapeutica). Se si parla di monopolio questo e' per natura di cose transitorio. Piacerebbe anche a me in astrattto un mondo dove non ci sia necessita' di brevetti ma non ho ancora letto una descrizione realsitica di come cio possa accadere (il che non vuol dire che non sia possibile....). Lavorando nel campo delle malattie rare mi trovo spesso nella condizione opposta, cioe' quella di richiedere una protezione brevettuale piu' lunga che consenta a societa di investire in qualcosa che possibilita' di successo ancora piu' piccole. Scusate il posto logorroico, scritto di getto, ma e' un argomento che mi interessa molto. smile emoticon

costi

Francesco Forti 30/1/2016 - 21:10

Mi pare che nel mondo del 2000 i costi di produzione siano alla portata di molti. Sono migliaia i laboratori OGM in Cina. Produrre costa poco e relativamente sempre meno. Anche per il software. E a questo punto il problema in realtà non è produrre ma vendere. E qui è chiaro che avere posizioni di monopolio e rendita conta. Molto. Credo che questo non sia in discussione.

È in discussione quanto l'attuale assetto sia efficente per i consumatori , i malati, i contribuenti.

Quanto Franz dice non e' questione di teoria, ma di fatti e dati.

Le farmaceutiche sono maestre nel non rivelare i dati e negarsi ad ogni tentativo di studio esterno.

Ma e' chiaro a tutti che

- la ricerca di base e' quasi tutta finanziata pubblicamente, i fallimenti sono al 90% li.

- i costi forti sono nei clinical trials e nel marketing. Entrambi prodotto di regulation e struttura oligopolistica del mercato.

- i costi sono del tutto "endogeni" inoltre: che i trials, la pubblicita', la gestione del processo legale di protezione e marketing, eccetera, costino una fortuna si deve al fatto che quel mercato e' chiuso alla concorrenza e permette l'accesso a benefici molto alti. Che, ovviamente, vengono in parte assorbiti dai gatekeepers ... 

Intanto il costo dei fallimenti è molto più basso perchè gli studi si interrompono prima. Poi è certamente corretto che l'industria spalmi sui costi dei farmaci che porta sul mercato anche le ricerche fallite. Il fatto è che il prezzo non viene calcolato così. Pharmasset ha realizzato $ 11 miliardi con una spesa di un centinaio di milioni di dollari. Gilead ha potuto sparare quel prezzo per una condizione di monopolio (e poi di duopolio) che tutt'ora perdura. Credo si possano trovare meccanismi per remunerare le imprese senza che si arrivi a questi estremi. L'antitrust USA è intervenuto più volte per spezzare monopoli, ed il risultato non ha mai visto fallire nessuna azienda, anzi, e il consumatore se ne è sempre avvantaggiato. perchè non dovrebbe succedere anche con big pharma?. Se Gilead non avesse avuto la quasi certezza di un monopolio, avrebbe mai pagato $ 11 miliardi per Pharamsset? Che ha avuto un ritorno del1000 %, su una aspettativa di monopolio! Per esempio l'untitrust potrebbe eobbligare il monopolista a concedere licenze di produzione contro royalties. O cose del generre.

Il costo dei fallimenti e' tuttaltro che basso perche' il fallimento e' la regola.
Il problema non sono i fallimenti a livello di ricerca di base o comunque pre-clinica. Le molecolle falliscono spesso e volentieri in fase clinica.
Il prezzo del farmaco che viene approvato e' la ricompensa che consente all'azienda di rimanere in vita. Non sono tanto gli investimenti fatti che determinano il prezzo quanto la necessita' di negoziare il prezzo piu' alto in caso di successo perche tu Gilead o chi altri, non sai per certo quando avrai un'altro prodotto approvato.
Pharmasset ha realizzato un grande profitto ma per ogni Pharmasset che riesce e vendere bene ci sono 100 aziende biotech che falliscono, e i loro investitori perdono i soldi.
Gilead avrebbe pagato quel prezzo senza la garanzie di esclusiva?
Certo che no ma in quel caso neanche Pharmasset avrebbe investito nel progetto senza la certezza che un'azienda piu' grande sarebbe stata pronta ad un investimento rilevante,
Chiaramente una societa' come Pharmasset non avrebbe mai potutto registrare il prodotto perche non ne avrebbe avuto le risorse. Il business model di tutte le biotech e' quallo di vendere (bene) i suoi assets o farsi aquisire da una pharma. Sono pochissime le bioech che hanno fatto il grande balzo e sono diventate pharma (Gilead e' una di queste).
In sostanza, si puo benissimo spezzare il monopolio senza causare la morte di Gilead (o chi per essa) ma in quell'ottica nessuno avrebbe l'incentivo a investire nello sviluppo farmaceutico.
Rifletto ancora sul concetto di monopolio. Gilead non ha il monopolio di mercato con Solvadi. Ha il monopolio sulluso e la vendita del farmaco. Ma ci sono altri farmaci in commercio per l'epatite C e altri sono in sviluppo. Gilead non puo' are nulla per fermarli.
A me sembra sempre improprio parlare di "monopolio" in senso tradizionale in quesot contesto. Sarebbe un po' come dire che ;a volkswagen ha il "monopolio" della prroduzione e la commercializzazione della Touareg e i consumatori traggono danno da questo...
Anche io vorrei valutare delle alternative al sistema brevettuale ma devono essere alternative che tengono conto di tutte le problematiche.
Potresti elaborare l'idea delle licenze di produzione vs royalties?

Per circa 12 - 16 mesi Gilead ha avuto l'unico trattamento interferon free per il GT 2 e 3 e per il GT 1 con Harvoni. Poi è arrivato Viekira Pak, ed è cominciata un pò di concorrenza.

Pharmasset si preparava a portare il sofosbuvir a licenza, ma di fronte a 11 miliardi?

Per quanto riguarda royaties etc, vedi sotto.

Mi mandi il link dove hai postato il commento? Grazie

FB post

Cesare Spadoni 1/2/2016 - 00:19

Scusa ma penso che il mio post sia finito sulla pagina di Michele Boldrin in quanto ho risposto al messaggio che aveva inoltrato... Secondo me e' megio continuare la discussione qui.

Condivido le perplessità e mi spiace che non ci sia nemmeno una bozza di risposta per un problema tanto serio. E' fuor di dubbio che l'attuale sistema non sia efficiente, gli 11 miliardi di dollari spesi per l'acquisizione sono lì a dimostrarlo, ma senza un'adeguata forma di protezione chi potrebbe sostenere investimenti tanto ingenti e rischiosi? C'è qualcuno che si prende l'onere di contribuire alla discussione?

Vedi, per contribuire alla discussione bisognerebbe che chi ci partecipa facesse lo sforzo di informarsi perche' altrimenti si parte sempre da zero. 

E l'onere, in questo caso, ricade su chi (come me) avendo scritto sull'argomento da anni e pubblicato (anche in italiano) cose sostanziali, viene costretto in ogni istanza a riepilogare l'acqua tiepida.

Cercate di capire, non si puo' far ripartire ogni discussione da zero, e' una fatica immane e non ho decine di ore per scrivere trattati ad ogni discussione sui brevetti. Basterebbe guardare alcuni dei link di nFA sull'argomento per rendersi conto che le risposte a molti quesiti sono gia' state date.

Mi dispiace, ma e' cosi'. Capitolo 8 di "Abolire la proprieta' intellettuale", per iniziare. Poi ne parliamo.

 

in inglese lo trovate qui:

http://www.dklevine.com/papers/imbookfinal08.pdf

se qualcuno ha trovato il testo italiano, lo metta.

Da qualche anno si dibatte della possibilità di introdurre una sorta di "premio" al posto del brevetto (e quindi del conseguente monopolio a tempo determinato).

Sicuramente una soluzione del genere si porta dietro alcune difficoltà non banali (notably come calcolare l'ammontare del premio senza ammazzare la ricerca ma senza nemmeno farsi fregare, come stabilire chi dà il premio, come impedire la cattura del premiante ecc.), ma imperfetto per imperfetto almeno un sistema di premi al "primo che fa la scoperta" al posto dei brevetti avrebbe il vantaggio che dal giorno 1 avremmo concorrenza e quindi volumi di vendita più alti, ergo più malati che accedono subito alla cura. Forse a livello sistemico il costo non cambierebbe molto (il costo dei premi potrebbe finire per cadere vicino al consumer surplus), ma con un maggior numero di consumatori raggiunti. E l'idea di venire remunerati subito tramite l'elargizione del premio anzichè in diversi anni dal mercato (seppur monopolistico) potrebbe essere appetibile anche per le aziende (dico potrebbe perchè anche questo non è scontato).

C'è qualche falla nel ragionamento che non vedo?

falla

Cesare Spadoni 1/2/2016 - 00:26

La falla principale e' che non puoi definire con precisione con "il primo che fa la scoperta".
Cosa intendi con questo? La "scoperta" che ha valore e' data dal superamento di tutte le fasi cliniche e l'approvazione da parte del regolatore. Se tu intendi un sistema in cui non ci sia alcuna protezione brevettuale ma ci siano dei premi per le societa' che hanno un farmaco approvato, la situazione piu' verosimile e' che qualsiasi azienda lavorerebbe in assoluta segretezza, non si saprebbe quasi niente dei test clinici e questo andrebba a discapito della ricerca stessa e dei pazienti. C'e' poi il problema dell'entita' del premio e di chi deve decidere

non sarebbe possibile. Per avere l'approvazione gli studi devono essere presentati all'autorità regolatoria. Considera poi che raramente big pharma conduce in proprio gli studi di fase 1 e 2, più spesso li affida a società specializzate, tenute alla confidenza, certo, ma nell'ambiente cosa accade si saprebbe. Poi basterebbe introdurre un registro obbligatorio delle sperimentazioni, o dei clinical trial, invocato da più parti. No, che la ricerca di base si fermerebbe, non ci credo. Andrebbe avanti, sicuramente nelle Università e quella che beneficia di fondi pubblici. E di fronte ad una molecola promettente, vuoi che non ci sarebbe nessuno disposto ad investire per portare sul mercato una molecola? Nell'industria automobilistica la piattaforma del ducato è la stessa di quella di Opel, Renault e Peugeot, sviluppata assieme. Poi si fanno concorrenza. Nelle telecomunicazioni tutti pagano un aggio a Telecom per l'ultimo miglio, e poi gli fanno concorrenza. Perchè non potrebbe accadere lo stesso nel farmaceutico?Meccanismi ne possiamo trovare, questa della ricerca è una folgia di fico

Gli esempi non mi sembrano calzanti. Al di là del fatto che anche in ambito farmaceutico è successo che due (o più) aziende decidessero di suddividere i costi di ricerca per poi uscire in contemporanea sul mercato (in condizione di duopolio, ben diversa dalla concorrenza), nel caso del pianale di un auto gli elementi di differenziazione dell'offerta sono molteplici, nel caso di un farmaco sono del tutto marginali e trascurabili (per definizione i due prodotti sono equivalenti). Nel caso delle telecomunicazioni, poi, siamo in presenza di un monopolio naturale e l'unico modo per aggirarlo sarebbe una duplicazione, antieconomica, dei costi di struttura. Il problema non è tanto (o non solo) la ricerca di base, ma i costi di ricerca (e di test clinici) per portare una molecola promettente sul mercato che sono ingenti e rischiosi (dal momento che i risultati sono incerti e lontani nel tempo) e che senza un'adeguata protezione degli investimenti (che sia una protezione brevettuale o una segretezza dei test effettuati) difficilmente qualcuno sarebbe disposto a sostenere. Ben vengano soluzioni alternative per superare un problema oggettivo, ma devono essere soluzioni che dimostrino di avere più vantaggi che svantaggi. Comunque si giri la frittata (anche con brevetti a durata variabile) la situaizone, fintanto che dura la protezione brevettuale, non cambia e l'azienda si troverebbe ad operare in un regime di monopolio (monopolio che spesso termina ben prima dello scadere del brevetto visto che grazie alla competizione nuovi e diversi prodotti possono giungere sul mercato).

FRAND

ottoking 31/1/2016 - 21:20

Complimenti per l' articolo.

Si potrebbero pensare delle royalties tipo  FRAND( fair, reasonable, and non-discriminatory terms) come avviene nelle telecomunicazioni o nel settore IT in generale,  ricordo il caso Microsoft / Motorola non so pero' se sia facilmente applicabile.

Un' altra idea potrebbe essere quella di  legare la durata di protezione individuale in modo inversamente proporzionale all' incidenza della malattia, una malattia molto diffusa avrà una durata del brevetto minore al contrario una malattia molto rara godrà di maggior protezione incentivandone la ricerca. 

In generale comunque mi pare di capire che i problemi  sono lato regolamentazione e brevetti.

Grazie al link fornito ho letto il capitolo 8. Intendiamoci, non sono contrario alla tesi che l'assenza di protezione della proprietà industriale possa rappresentare, in diversi ambiti, un freno all'innovazione, anzi sono fermamente convicnto del contrario (per molti ambiti). Basti pensare alla qualità e alla diffusione dei progetti open source nel mondo del software. Ritengo, tuttavia, che ci siano ambiti, e la moderna industria farmaceutica con il suo fardello di regole e richieste è unoo di quelli, in cui l'assenza di brevetti (o l'impossibilità di mantenere i risultati delle ricerche segreti) possono rappresentare un freno.  Riprendendo una frase del testo:

 

Countries with patent laws will tend to specialize in innovations for which secrecy is difficult, while those without will tend to specialize in innovations for which secrecy is easy. 

Continuo a far fatica ad immaginare, ma sarà un mio limite, come un'azienda possa investire miliardi di dollari per portare una molecola promettente sul mercato, se poi questi sforzi non trovano una qualche forma di protezione che consenta un adeguato recupero degli investimenti effettuati.

Per il resto, sono rimasto colpito, se ho ben capito le informazioni contenute nel testo, dal fatto che un ciclo di cure sia stato prezzato $ 84.000 negli USA e $ 900 in Egitto e, come provocazione, mi sono immaginato qualche assicurazione statunitense che possa ritenere economicamente più vantaggioso spedire il prporio assistito a fare un ciclo di 12 settimane di cura Sharm El Sheikh, pagandogli volo e hotel (e magari mettendogli in tasca anche qualche dollaro per le spese personali), risparmiando svariate decina di migliaia di dollari.

Scrivi

"Continuo a far fatica ad immaginare, ma sarà un mio limite, come un'azienda possa investire miliardi di dollari per portare una molecola promettente sul mercato, se poi questi sforzi non trovano una qualche forma di protezione che consenta un adeguato recupero degli investimenti effettuati."

Onestamente, a questa difficolta' non so come sopperire.

Abbiamo dato decine di esempi di COME si possa farlo anche senza patents che durano 20+ anni. Ogni venture capitalist sa che perde soldi sul 90% dei propri investimenti e ne guadagna qualcuno solo sul rimanente 10% e che, di questo 10%, solo un 1% in genere da' rendimenti molto alti ... che pero' compensano per le perdite del 90%. Lo stesso vale per chiunque faccia investimenti rischiosi: diamo brevetti a tutti e per tutto e su tutto?

I numeri dell'articolo ti danno una risposta chiarissima: se meno di 24 mesi hanno permesso di guadagnare il doppio, quasi il triplo, dell'investimento iniziale (e circa 30 volte il costo di R&D complessivo) ALLORA forse bastano 24 mesi (mi rovino 48) di brevetto per garantire profitti abbondanti. E non gli attuali 240+ ... 

Nota a margine: la protezione brevettuale inizia in genere nella fase di discovery, quindi una buona parte le aziende se la bevono durante la fase di sviluppo precendente l'approvazione per cui si parla di esclusivita' per 10 anni se va bene, per cui sicuramente non 20 anni di profitti incontrollati.

Non capisco poi perche' troviamo normale che un fondo VC realizzi un profitto eccezionale su di una piccola percentuale degli investimenti, che consenta di rientrare delle perdite degli altri investimenti e ralizzare alla fine un profitto, mentre la stessa cosa e' riprovevole se e' un azienda farmaceutica a fare altrettanto.

La Gilead ha realizzato un utile su di un progetto specifico (che aveva comunque in profilo di rischo alto) che va a compensare le perdite di tutti gli altri progetti che non hanno avuto buon esito. Non e' la stessa situazione del VC?

Suppongo che non sia questo il problema che ci tormenta, bensi' il fatto che nel caso farmaceutico mercato sarebbe distorto dai brevetti mentre nel caso del fondo VC in altri ambito tecnologici non lo sarebbe necessariamente.

Capisco il problema ma mi pare siamo tutti daccordo che nel campo farmaceutico ci sia bisogno di una ricompensa maggiore che compensi gli investimenti richiesti e soprattutto il rischiio enormemente superiore rispetto ad altri comparti tecnologici

Onestamente non mi pare di aver letto negli articoli citati decine di esempi su come risolvere questo problema nel campo farmaceutico, al limite qualche ipotesi fondata su premesse un po' discutibili. Ma al riguardo mi rirpometto di rileggere tutto con calma e commentare.

Alla fine dei conti non e' scritto da nessuna parte che senza brevetti non si vive....

Scusa, ma forse ho frainteso il problema. Mi sembrava che l'articolo fosse, giustamente, incentrato sugli effetti (negativi per il consumatore) di un monopolio legale nella fissazione del prezzo. Se è questo il nocciolo della questione, fissare il limite a 20 anni o a 4 non cambia l'effetto distorsivo (anzi forse lo esacerberebbe). I profitti, poi, vanno visti in ottica aggregata e non per singolo investimento, in quanto non tutti gli investimenti risultano altamente profittevoli, anzi molti producono ingenti perdite che vanno compensate. E' vero che il settore, nel suo complesso, mostra un livello di redditività elevato,  quindi motivi di riflessione ce ne sono.

Interrogarsi, oggi con un mondo globazlizzato e un mercato planetario raggiungibile quasi in tempo reale grazie alle nuove tecnologie, sulla durata della protezione brevettuale (o del copyright che è l'altra faccia della medaglia e che dura infinitamente di più) è perfettamente legittimo e condivisibile (e io, ribadisco, sono tendenzialemte favorevole a una profonda revisione del sistema), restano tuttavia ambiti in cui le soluzioni alternative a un sistema di portezione legale non sono così intuitive. Penso al settore farmaceutico, ma penso anche, ad esempio, al settore dell'intrattenimento (ad alcuni casi specifici): chi investirebbe centinaia di milioni di dollari per la produzione di un film senza un'adeguata protezione? Temo nessuno, anche se concedere una portezione secolare appare del tutto privo di significato.

I Venture Capitalists possono permettersi di veder fallire il 90% dei loro investimenti quando investono in seed o in startup, cioè quando fanno tanti "piccoli" investimenti (come fanno le aziende farmaceutiche con la ricerca di base), ma se avessero lo stesso rate di successo per operazioni di LBO o di fusioni temo che non ne esisterebbe più nemmeno uno!

Ho avuto la possibilita’ di leggere gli articoli a cui si fa riferimento in questa discussione (Boldrin and Levne ). Per cui adesso credo di comprendere meglio alcuni dei punti principali della tesi esposta nell’articolo che ha iniziato il thread. E’ stato un bel leggere e mi ha aiutato ad aprire gli occhi su aspetti che non consideravo in precedenza.

Rimango pero’ convinto che l’idea dell’inutilita (se non dell danno) dei brevetti non sia applicabile automaticamente al campo dello sviluppo farmaceutico, anche perche’ alcune delle premesse non sono a mio parere valide a alcuni giudizin espressi sono discutibili.

L’articolo principale sul sofosbuvir viene preso come esempio del fatto che I brevetii non stimolano l’innovazione ma, al contrario, la limitano creando situazioni di monopolio. Inoltre la situazione di monopolio consente alle societa’ farmaceutiche di entrare sul mercato con prezzi esorbitanti che non sono lo specchio dei costi di produzione e creano danno ai pazienti ( e alla societa’ in generale dal momenti che il servizio sanitario nazionalie deve coprire questi costi “eccessivi”). Innanzitutto, bsogna evitare confusione sulla definizione di “farmaceutico”, Negli atricoli di Boldrn e Levine questo termin prende un significato molto generico ed include aziende che producono prodotti chimici, aziende che producono per conto terzi e/o copiano prodotti di altri (generici) e aziende farmaceutiche vere e proprie che sviluppano farmaci innovativi per uso umano. Queste sono attivita’ differenti e hanno attivita’ scientifiche e tecnologche completamente diverse e profili di rischio altrettanto diversi. Affermare che le societa’ farmaceutiche erano fiorenti fino agli anni 50-60 (quando magari facevano in prevalenza attivita’ chimica) e che hanno perso la spinta innovativa con le diffusione dei brevetti a partire dagli anni 70 non e’ propriamente vero perche’ stiamo paragonando fasi diverse con attivita’ e finalita’ diverse. Affermare che l’industria farmaceutica italiana prima fiorente e poi in crisi dopo il 1978 tralascia di notare che prima del 1978 il mercato italiano (come tanti altri) era poco aperto e la maggior parte delle attivita’ era rivolta alla produzione di generici o riformulazion di farmaci gia’ esistenti. Dire che l’industria farmaceutica Indiana ha patito l’ingresso nel TRIPS non ha senso perche’ l’industria farmaceutica Indiana (Intesa come sviluppo di farmaci innovative) non esisteva prima e comincia a maturare solo adesso (con I brevetti).

Gli autori sostengono che ci si dovrebbe aspettare piu’ innovazione, in base agli investimenti che vengono fatti. - “According to FDA estimates only 25% of new drugs have real therapeutic benefit. The other are me too drugs” - Non so bene che cosa abbia detto la FDA ma considerare le “me too” drugs come qualcosa che non porta beneficio a priori e’ incorretto. Un farmaco “me-too” non e’ lo stesso farmaco impacchettato in un altro modo. E’ comunque un farmaco innovativo che o e’ strutturalemnte simile ad un farmaco precedente oppure appartiene alla stessa categoria. In sostanza non e’ un “first-in-class”. Ci sono farmaci di seconda o terza generazione che presentation un’utilita’ terapeutica maggiore dei precursori (classico esemptio di Zantac e Tagament). Oppure ci sono antitumorali di seconda generazione che possono essere introdotti in terapia quando i pazienti diventaro resistenti ai precursori. Da ultimo, ma particolare non da poco conto nella logica del dibattito, farmaci delle stessa categoria competono per gli stessi pazienti per cui tendono a favorire un ribasso dei prezzi (alla faccia del monopolio).

“Da dove vengono le nuove molecule? Dalle piccolo biotech e anche dall’universtia’ che e’ finanziata publicamente” – Questo non e’ corretto. L’unversita’ non sviluppa molecule. Ci sono veramente pochi casi di farmaci che sono stati identificati in ambiente accademico e poi approvati tali e quali dall’industria. In genere l’universita’ genera l’idea e definisce il target per una determinata malattia ma il farmaco vero e proprio viene sviluppato dall’industria. Accademia e Industria svolgono attivita’ diverse. Non ha molto senso accomunare la spesa in ricerca biomedical in universita’ con quella nell’ industria. L’accademia non fa drug discovery, si tratta di ricerca di base, oltretutto spesso discutibile in quando sono gia’ diversi i papers publicati in questi anni che indicano come la ricerca accademica sia veramente poco riproducibile (la causa sarebbe troppo lunga da spiegare). Suggerire che un’ esclusiva sia ingiusta in quanto la ricerca di base e’ finanziata con soldi pubblici sarebbe un po’ come dire che i profitti di Bill Gates sono ingiustifcati in quanto ha studiato informatica al liceo  (Oltretutto credo che ci sia un errore di testo a pagina 256 dell’ estratto del libro riportato in quanto gli investimenti di universita’ e industria sono invertiti nell’esempio, altrimenti non ha senso…)

E’ secondo me discutibile affermare che “Non c’e’ prova che dopo il Bay Dole act (1980) ci sia stata una migliore produzione scientifica”. Sicuramente non c’e’ prova che la ricerca di base sia stata particolarmente influenzata (e’ sostenuta da soldi pubblici, non e’ sorprendente). Quello che e’ cambiato radicalmente e’ l’applicazione pratica di questa ricerca a beneficio dei pazienti. Prima del 1980 le societa’ biotech si contavano con le dita di una mano. Adesso si contano a migliaia solo negli USA. Nella maggior parte dei casi sono spin-off academiche che sfruttano la ricerca di base delle universta’ ma queste stesse universita’ traggono anche beneficio economico in quanto trasferiscono la licenza alla nascente societa’ biotech. I tech transfer offices esistono proprio per questo.

Se prendiamo l’esempio dell’oncologia, con circa 800 composti in fase di sperimentzion per un totale di oltre 3000 studi clinici, e una media di 100-150 nuovi composti che entra nella fase clinica ogni anno, mi riesce difficile immaginare una situazione di monopolio con poca innovazione a causa dei brevetti.

Se affrontiamo il problema in maniera pratica, come possiamo finanziare un progetto di sviluppo farmaceutico senza una protezione brevettuale che ci consenta la prospettiva di un utile in caso di successo? Come posso io Pinco Pallino, con un idea e dati preclinici molto interessanti, ottenere in finanziamenti da un VC per mettere in piedi una biotech (ad esempio Pharmasset) ? Chi mi da I fondi per portare avanti gli studi clinici fino ad un exit route tramite vendita del composto oppure dell’intera biotech ad un’azeindea farmaceutica piu grande (es Gilead) con le risorse per completare lo sviluppo clinico e commercializzare il farmaco? Quale anima candida sarebbe intenzionato ad investire nelle mia societa’ sapendo che chiunque altro potra’ tranquillamente usare I miei dati e produrre il farmaco in contemporanea e competere con me senza dover sborsare 11 miliardi per acquisire la societa’?

Purtroppo non ho trovato negli articoli un suggerimento pratico e valido per risolvere questo problema. L’idea che “I test clinici siano pagati con soldi pubblici in base a criteri competitivi” non e’ praticabile. A parte che l’idea di passare da un (presunto) monopoio private ad un monopolio pubblico (di fatto) mi lascia molto perplesso, non vedo come un NIH possa sborsare I 20-25 miliardi di dollari necessari per investire in studi clinici. In base a quale criterio verrebbero scelti I progetti ed in base a quale criterio una societa’ potra’ poi utilizzare i risultati e commercializzare i prodotti? Chiunque potra’ farlo? Perche’ investire del tutto nello sviluppo, basta sedersi e attendere.

La caratteristica speciale del settore farmaceutico viene solo sfiorata negli articoli. Si fa riferimento agli altri costi di sviluppo ma la vera sfida non sono tanti I costi quanto il rischio. Ha costi molto alti anche in altre industrie ma ha in queste un profile di rischio diverso. Tu devi investire tanto nella produzione di un nuovo aereo, oppure di un qualche strumento innovativo (compouter, auto con nuova tecnologia) ma in ogni caso hai la ragionevole certezza di avere alla fine un prodotto che “funziona”: un aereo che vola, un computer che elabora e un auto che va. Non e’ la stessa cosa nello sviluppo farmaceutico a causa della complessita’ della patologia e dell’organismo umano. Se tu vuoi sviluppare un farmaco anti-cancro sei quasi certo di fallire (cercavo un altro settore con un fattore di complessita’ paragonoabile a quello farmaceutico ma mi e’ venuto in mento solo quello aerospaziale….)

Il sitema attuale con brevetti e’ allora il Sistema ottimale? Non direi questo in quanto delle storture rimangono. Ma queste storture sono in genere non addebitabili ai brevetti bensi al altri fattori es. (il regolatore che impone criteri irragionevoli). Il problema dei costi alti e’ in effetti un problema. Per come la vedo io e’ il prezzo che dobbiamo pagare per avere farmaci innovative con lo stimolo della protezione brevettuale. E’ pero’ un problema grave in quanto diventera’ presto insostenibile con l’avvento della medicina di precision e la segmentazione minuzioase del parco pazienti in sottogruppi sempre piu’ piccoli Bisogna trovare il modo per stimolare l;’innovazione ma garantire l’accesso ai farmaci a tutti Questo problema andrebbe analizzato a parte ma a questo rigaurdo trovo interessante il suggerimento degli autori di avere una fase iniziale di prezzo “controllato” per poi incrementarlo (sempre con criteri di cost/benefit) una volt ache l’effetto terapeutico del nuovo farmaco viene confermato nella pratica medica. Credp che si vada gia’ in questa direzione con alcuni payers.

Spero di essermi spiegato e di non avervi annoiato. Saluti

bingo

dragonfly 5/2/2016 - 11:14

Spero di essermi spiegato e di non avervi annoiato.

 

ce ne fossero! grazie.

Perche’ investire del tutto nello sviluppo, basta sedersi e attendere.

qua da noi, già fatto.

queste storture sono in genere non addebitabili ai brevetti bensi al altri fattori es. (il regolatore che impone crieri irragionevoli).

...

E’ pero’ un problema grave in quanto diventera’ presto insostenibile con l’avvento della medicina di precision e la segmentazione minuzioase del parco pazienti in sottogruppi sempre piu’ piccoli

 il dente che duole, sembra questo. per avere in tempo medicinali utili ed accessibili, bisognerà accettare maggior rischio. da spiegare non è facile.

per i suoi commenti ed il suo interesse.

Chiaramente la questione non è di semplice soluzione, nè si può pretendere una risposta esaustiva a tutte le questioni da lei sollevate da un semplice blog.

Alcuni commenti.

L'industria farmaceutica ha una reddività circa doppia rispetto agli altri settori di business, non ostante i costi di R&D. Questo per tanti motivi, ma anche (non mi stanco mai di ripeterlo) perchè opera nel settore salute, dove la dinamica domanda offerta ha dinamiche del tutto sue, in un mercato asimmetrico in cui il venditorie di beni e servizi ha una posizione di grande forza rispetto al pagatore che è soggetto diverso dal cliente/pazione. Per cui in questo business non si può lasciare tutto al mercato, e la concorrenza è spesso distorta e inefficace nel controllare i prezzi.

Questo aspetto esacerba l'influenza del monopolio e può portare a quelle storture che abbiamo osservato nel rapport.

Senza monopolio l'industria non investirebbe. E perchè? Il problema è garantire un equo ritorno. Con una prospettiva di equo ritorno, certo che investirebbe. Non è solo il brevetto che garantisce un ritorno dall'investimento, il brevetto = monopolio crea ritorni abnormi, con danno per pazienti e casse pubbliche.

Un altro meccanismo per esempio potrebbe essere l'obbligo a dare licenze contro royalties. Questo garantirebbe un ritorno ma porrebbe in atto una vera concorrenza.

volatilità

dragonfly 5/2/2016 - 17:02

L'industria farmaceutica ha una reddività circa doppia rispetto agli altri settori di business, non ostante i costi di R&D.

questo è dovuto alla grande volatilità, o incertezza, dei ritorni; il livello di R&D è indifferente, potrebbe essere bassissimo come nel caso del produttore cinematografico, che azzecca un film ogni 5 ed è lo stesso un nababbo (almeno, il superstite dei dieci che ci hanno provato). a questa grande volatilità DEVE associarsi una molto maggiore redditività, sennò i capitali si cercano qualcosa di più tranquillo, un bar in spiaggia, un stazione di servizi0 etc.

a me sembra anzi che vada incoraggiata la voglia di rischiare, almeno oggi, almeno dalle nostre parti.

E' anche la struttura del mercato salute che crea questi ritorni, la sua asimmetria. Non sto a ripetere cose già dette

Strategie

Luca1000 12/3/2016 - 18:41

Segnalo questo (spero) interessante articolo sulle varie strategie delle case farmaceutiche per sfruttare al massimo il patent system e su una particolare strategia di un hedge fund per guadagnare scovandone e attaccandone le applicazioni più deboli:
https://promarket.org/capture-is-everywhere-it-happens-at-the-highest-levels-of-our-democracy/

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